Первоначально на месте нынешней церкви во имя преподобного Симеона Столпника стояло две деревянных холодная во имя преподобного Симеона Столпника и теплая во имя Василия Кесарийского, когда заложены неизвестно, первые сведение о них встречаются в конце XV столетия, в 1471 году, в описании первого чуда над гробом праведного Прокопия Устюжского чудотворца. Также упоминаются в Сотной книге 1630 года. По описи 1676 – 1683 годов числится церковь холодная пятиглавая во имя Симеона Столпника с тремя приделами, теплая двуглавая во имя святого Василия Великого (во имя благоверного князя Владимира Киевского, нареченного во святом крещении Василием), колокольня с 9-ю колоколами. Сгорели во время пожара 1715 года. 20 июня 1725 года архиепископ Великоустюжский и Тотемский Боголеп дал грамоту на строительство каменной двухэтажной Симеоновской церкви. Первый этаж теплая – во имя преподобного Симеона Столпника с приделом во имя святого апостола Иакова Алфеева. Второй этаж холодная – во имя Рождества Пресвятой Богородицы с приделами во имя святого Николая Чудотворца и во имя благоверного князя Владимира. Строительство закончилось в 1747 году. В 1757 году во время большого пожара, храм сильно обгорел, в 1765 году был перестроен на средства купца И. Я. Курочкина.
Интерьер и иконостас церкви Симеона Столпника относится так же к 1765 году. Основное помещение храма было обильно украшено разнообразной лепниной. В нижнем этаже располагался теплый храм во имя преподобного Симеона Столпника. В разных местах храма в киотах находилось несколько старых икон, украшенных серебром и жемчугом. Среди них можно отметить: образ Божией Матери Владимирской - с рукоятием, оклад серебряный, золоченый, украшенный мелким жемчугом; образ Знамения Божией Матери, богато украшенный, с подписью внизу: „истинное изображение, подобие и мера с самаго чудотворнаго образа Знамения Пресвятыя Богородицы, яже в великом Нов-граде, писан 1715 году."; образ Божией Матери Тихвинский, с подписью внизу: „образ Пресвятыя Богородицы мирою и подобием с самаго чудотворнаго образа Пресвятыя Богородицы Тихвинския, писан 1720 году"; образ преподобного Симеона Столпника с житием, храмовая икона (XVI век), происходит из древнего деревянного храма, сейчас находится в Государственной Третьяковской Галерее. Трапезный иконостас столярный, крашеный, с карнизами и резьбой золочеными. Образа в нем обложены резными золочеными рамами; всего образов одиннадцать, на образе Вседержителя, написано: „сии одиннадцать образов написал ключарь Афанасий с товарищем 1752 года".
В верхнем этаже находился холодный храм во имя Рождества Пресвятой Богородицы. Иконостас представлял собой высокую резную стену, а над царскими вратами (утрачены) и входами с левой и правой стороны иконостаса находились резные балдахины. Почти все иконы бесследно исчезли. Образа иконостаса принадлежали кисти одного из лучших Устюжских иконописцев XVIII столетия - Колмогорова. Кроме того в разных местах находились иконы: образ Воскресения Христова с серебряными украшениями - древний, с надписью: „1683 года Июня в 3 день, написана cия святая икона на Устюге великом"; образ Святой Троицы, стоявший в трапезной. Данный образ считался списком с образа Святой Троицы, написанной Стефаном, Епископом Пермским; образ Иоанна Архиепископа Новгородского; образ Святой Анны, изображенный на тяжеловесной серебряной с позолотой деке Устюжской чернью и резьбой.
Преподобный Симеон Столпник, в житии. Вторая половина XVI века. Происходит из местного ряда иконостаса церкви Симеона Столпника в Великом Устюге. Поступила в Государственную Третьяковскую Галерею в 1958 году. Реставрация: ГТГ, 1964-1966, реставраторы Г.С. Юшкевич, В.А. Кириков (Рыбаков А. А.Вологодская икона. Центры художественной культуры земли Вологодской XIII - XVIII веков. - М.: «Галарт». 1995.) Порядок клейм: 1. Пострижение Симеона во иноки; 2. Возложение вериг; 3. Приведение Симеона к игумену; 4. Симеон в веригах перед игуменом; 5. Симеон в сухом колодце с гадами; 6. Изведение Симеона из колодца; 7. Симеон на столпе исцеляет бесноватых; 8. Принесение умершей матери к столпу Симеона; 9. Исцеление жены, проглотившей змею; 10. Убившие стельную олениху молят Симеона об исцелении; 11. Раскаяние разбойника Ионафана; 12. Воеводы из Антиохии требуют тело Ионафана; 13. Поучение преп. Симеона; 14. Снятие тела преп. Симеона со столпа; 15. Перенесение мощей Симеона в Антиохию и исцеление глухонемого; 16. Поставление раки с мощами преп. Симеона в церкви.
В 1765 году при Симеоновской церкви построена отдельно стоящая колокольня. В 1771 году Устюжский мастер колокольных дел Матвей Бушковский отлил для церкви Симеона Столпника колокол весом 154 пуда. В одно из наводнений сильно пострадало крыльцо церкви, обращенное к реке, то что дошло до нас относится уже к 1908 году. Заново отделанный верхний холодный храм Рождества Богородицы церкви Симеона Столпника был освящен 18 мая 1908 года. В феврале 1930 года церковь закрылась, после чего начали снимать колокола и ломать иконостасы.
20 мая 2001 года в церкви Симеона Столпника вновь начались богослужения, а 7 марта 2003 года храм был освящен.