В 1762 г. на коронацию в Москву приехала Екатерина II. В ее свите был наследник Павел. Внезапно он серьезно заболел, для лечения наследника были призваны лучшие медицинские силы России. К счастью, все обошлось благополучно, наследник выздоровел, и в память об избавлении Павла Петровича 11 июня 1763 г. был издан указ об открытии в Москве больницы для бедных – «…учредить свободную больницу, к чему и способное место избрано, близ Данилова монастыря…». Для постройки выбрали загородный двор генерал-кригс-комиссара А. И. Глебова, который был должен казне более 200 тысяч рублей. Устройство больницы было поручено тайному советнику Ивану Онуфриевичу Бурлыкину, который занялся благоустройством ветхих зданий бывшей усадьбы. К 1-му сентября основные работы были выполнены, и 14 сентября 1763 г. начался прием больных. Больница получила название Павловской. Больница была открыта сначала на «25 кроватей» в деревянных строениях. Все строения были ветхими, и в 1764 г. был поднят вопрос о постройке нового здания. В 1766 г. был выстроен большой деревянный с церковью корпус и два двухэтажных флигеля для служащих. В 1784 г. этот корпус сгорел, а другие строения сильно обветшали. После чего Павел, всегда принимавший самое живое участие в делах больницы, решил строить большое каменное здание. Проект его, как говорят, принадлежал самому В.И. Баженову, но в то время из-за отсутствия средств оно не было построено, и только в 1802-1807 гг. главное здание возвели, но только уже по проекту и под руководством Казакова. М.Ф. Казаков соорудил здание дворцового типа, в три этажа с церковью в центре, которая была освящена в память апостолов Петра и Павла.
При постройке Павловской больницы зодчий стремился осуществить на практике новые тенденции в архитектурной эстетике-тенденции к простоте и одновременно к монументальности художественного образа сооружения, столь характерные для русского зодчества конца ХVIII – начала ХIХ вв. С Павловской больницей связаны трагические события в жизни великого архитектора М. Ф. Казакова. Случилось так, что смотритель Троянкин растратил казенные деньги. Вину за недосмотр приписали М.Ф.Казакову, хотя он не имел к этому никакого отношения. Суд запретил ему заниматься казенными строениями. Так что здание главного корпуса больницы, сохранившегося до наших дней, – это последнее архитектурное творение Матвея Федоровича Казакова.
В 1818 г. было принято решение о постройке летних деревянных корпусов для больных и персонала. Но строения эти были не совсем удовлетворительны вследствие их сырости, особенно в нижних этажах, поэтому их приходилось часто ремонтировать и перестраивать. Так в 20-е годы началось строительство новых каменных корпусов. В 1829 г. по проекту Д. Жилярди и А. Григорьева были возведены два каменных двухэтажных флигеля один для аптеки, а другой для прачечной по обе стороны и несколько впереди от главного корпуса. Тогда же закончилось строительство еще двух корпусов, только больших размеров, для квартир врачей, чиновников, духовенства и персонала. В 1866 г. была выстроена каменная часовня с усыпальницей и комнатой для вскрытия умерших. А в 1890 г., по проекту архитектора Д. Н. Чичагова была построена церковь, освященная во имя Св. Григория Неокесарийского. В 1888 г. было принято решение устроить в больнице конференц-зал на месте бывшего приемного отделения, куда были помещены портреты основателя больницы, главных директоров и управляющих.