Главный город Закарпатской области является одним из древнейших в Украине. Славянские поселения были здесь в VI-ІХ в.в., а укрепленный замок известен с ІХ в., когда он принадлежал легендарному князю Лаборцу. В замке, посреди парка раскопан фундамент древнейшего Ужгородского костела (построен в середине XIII в., сгорел в 1728 г.), в котором 24 апреля 1646 г. подписали Ужгородскую унию.
Нынешний кафедральный собор (тогда коллегиальная иезуитская церковь) начал строительство на Замковой горе граф Янош Другет в 1640 г. в 1644 г. строительство почти завершено, но ему помешала война между Трансильванией и Австрией. Во время войны сооружение было очень повреждено. В 1645 г. И. Другет умер, а сооружение собора и монастыря окончила в 1646 г. его вдова, хорватка по происхождению Анна Якушич, после чего сюда перевели иезуитскую коллегию из Гуменного (Словакия) – семейного поместья Другетов. Собор претерпел значительные разрушения во время освободительной войны венгерского народа в 1703 – 1711 годах, но уже в 1718 г. в нем велась служба Божья.
В 1773 г. папа Климентий упразднил орден иезуитов, а в 1775 году австрийская императрица Мария-Терезия по грамоте от 1 марта передала сооружения Мукачевской греко-католической епархии (Ужгородский замок был передан епархии 2 мая 1776 г.). Храм был в запущенном состоянии и не имел башни. Было выполнено три проекта нового храма, один из которых предусматривал сооружение собора на склоне Замковой горы, на месте позже построенной духовной семинарии, но денег на строительство не было. Храм реконструировали по проекту придворного архитектора Ф.А. Гилебранда и освящен епископом Андреем Бачинским 15 октября 1780 г. тогда церковь имела только одну барочную башню и не была соединена с епископальной палатой. Перестройка осуществлена на ассигнования высшего королевского губерниального совета (4 января 1776 г. было выделено. 21143 фл. 46,5 кр. и 8 октября 1779 г.-24782 фл. 59,5 кр.). Иконостас сделал Франциск Тек в 1799 г. (На обратной стороне иконостаса написано 1777 г. – Возможно, это год начала перестройки). Автором икон, по мнению В. Пушкаша, был монах Фаддей Спалинский.
В 1857-1858 г.г. стараниями епископа Василия Поповича был проведен большой ремонт и отделка храма. Интерьер был нарисован епархиальным художником Фердинандом выдрой (родился ок. 1815 г., умер в 1879 г.). Очевидно, тогда же обновляли (или был заново нарисован) и позолотили иконостас, ибо 1858 год, а также фамилии Валдемарини Йог. и Поволный (Золотарь, работавший вместе с Ф. выдрой) написано на обратной стороне одной из икон.
В 1875-1878 г.г. при епископе Иване Пастелии фасад храма и епископскую резиденцию перестраивают в стиле позднего классицизма с чертами необарокко по проекту инженера Луки Фабри, а расходы в размере 25 тысяч форинтов взяло на себя Министерство образования. С тех пор появился портик с четырьмя коринфскими колоннами. Две башни на главном фасаде, четырехугольные к карнизу и восьмиугольные выше карниза, построены в эклектичном стиле в 1814 г., а в 1875–1878 г.г. перестроены. Ужгородская газета "Унг" за 14 сентября 1876 г. сообщала, что Северная башня уже готова и увенчана крестом, а Южную достраивают. В конце октября того же года из Будапешта привезли большой колокол. Тогда же, видимо, снесли временную колокольню, стоявшую у собора. Фасады по периметру украшены профилированным карнизом и пилястрами коринфского ордера. Своеобразный ритм создают окна, разделенные поярусно прямыми сандриками. Нижние окна-удлиненные, полциркульные, верхние - люнеты. Алтарная часть - прямоугольная с боковыми помещениями.
Главный базилик имеет три нефа, украшенные в стиле барокко. Центральная нава перекрыта полуциркульным сводом, боковые Навы – крестовыми сводами. Частично сохранились росписи XVIII в. в соборе хранится много произведений известного украинского художника Иосифа Бокшая. Величественная композиция на потолке храма "Воздвижения Честного и животворящего Креста" и 6 круглых фресок "Отцы церкви" выполнены художником в 1939 г., когда с конца июня до половины октября проводились начатые в 1938 г. внутренние и внешние ремонтные работы. Эта дата, а также инициалы J.S. и Э.V. (возможно, авторов реставрации иконостаса) написаны на обратной стороне нескольких икон. Тогда же в соборе работал церковный художник Иван Кох. Из шести боковых алтарей два украшены образами кисти Й. Бокшая ("Пресвятая Богородица") и Юлия Вирага ("Святое Сердце Христово"), другие – неизвестных авторов, но имеют на обратной стороне дату 1781. Й. Бокшай является также автором образа "Преображение Господне" для главного алтаря и витража в захристии (изготовил мастер И. Пылко в Будапеште в 1943 p.). Перенесены сюда и алтарные образы из разрушенных Цегольнянской и Монастырской церквей. При входе - возвращенная музеем картина Бокшая 1940 г. "Святая Терезка" в роскошной барочной раме, сделанной известным резчиком Иваном Павлишинцем, который также изготовил престол. Дополняют убранство красивой работы амвон и резные лавки. В 1900 г. на праздник Покрова под правой колокольней была освящена вновь созданная часовня в честь Божьей Матери – Покровительницы епархии, где установлена копия образа Богородицы из Марияповчи.
На праздник Воздвижения в 1926 г. были посвящены три новых колокола, изготовленные фирмой "Аккорд". Летом 1928 г. были отремонтированы обе башни и позолочены кресты. К шару под левым крестом, где был документ 1816 г. с краткой историей храма на латыни и документ 1876 года с данными второго ремонта, вложили запись о последнем ремонте, а также по экземпляру "Пастыря", "Благовестника", "Русского слова" и "Свободы". Жестянную работу выполнил Людвик Урбах из Кошиц, плотницкую - фирма "Роля и Драгоши" из Ужгорода под наблюдением епархиального эксперта инженера Эрнеста Каваша, а стоили все работы 70 тысяч чехословацких крон.
Подвальную часть собора занимает пантеон иерархов греко-католической церкви Закарпатья. У входа - фреска Й. Бокшая, ныне неудачно перерисованная. В специальных нишах размещено около 70 захоронений. Здесь хранятся останки епископов Иоанна Брадача, Андрея Бачинского, Алексея Поучия, Василия Поповича, Стефана Панковича, Юлия Фирцака и Теодора Ромжи, но за годы советской власти почти все захоронения были нарушены, таблицы и надписи уничтожены, а многие склепы разграблены.
В 1949 году греко-католическая церковь была упразднена советскими властями, и собор был передан Русской Православной Церкви. В течение 1972–1973 г.г. проведена частичная реставрация. После долгих выборов 10 октября 1991 г. кафедральный собор был возвращен греко-католикам. Торжественное перебрание храма состоялось 7 января 1992 г.
В 1997 г. очищен и позолочен иконостас, заменены дьяконские двери. Продолжается реставрация боковых алтарей. Главный фасад украсил мозаиками известный художник Василий Пушкаш.
Сирохман М. «Церкви Украины: Закарпатье». - Львов.: 2000 г., перевод с украинского, орфография сохранена.